La medicina moderna, siempre en busca de métodos más precisos y efectivos para tratar enfermedades, ha presenciado en la última década el surgimiento de la edición genómica como una herramienta revolucionaria en el manejo de las enfermedades genéticas. Sin embargo, en este emocionante viaje hacia la medicina personalizada, nos encontramos en un momento crucial: el ascenso de la edición epigenética. En este artículo, nos sumergiremos en los avances más recientes en este campo, desde los orígenes de la tecnología CRISPR hasta su aplicación en la modificación específica del epigenoma, discutiendo así las implicaciones de esta revolución para el futuro de la medicina personalizada.
La tecnología CRISPR-Cas9, considerada una de las innovaciones más trascendentales en biotecnología contemporánea, tiene sus raíces en descubrimientos realizados en la década de 1970. En aquel entonces, se identificaron secuencias de ADN cortas y repetitivas conocidas como CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) en el genoma de bacterias y arqueas. Estas secuencias, intercaladas con fragmentos de ADN no repetitivos llamados espaciadores, ofrecían pistas sobre un sistema de defensa inmune adaptativo en estos organismos (1).
La pieza central de este sistema de defensa radica en las proteínas Cas, codificadas por genes adyacentes a las secuencias CRISPR. Cuando una bacteria se enfrenta a una amenaza viral, utiliza estas proteínas Cas junto con ARN guía para reconocer y destruir el ADN invasor. Este intrigante mecanismo sirvió como inspiración para la exploración del potencial de esta tecnología en la edición precisa del genoma (2).
La Aplicación de CRISPR en la Edición Epigenética
A pesar de que CRISPR-Cas9 ha sido ampliamente utilizado para la edición de la secuencia de ADN, los científicos han estado investigando su versatilidad para la modificación del epigenoma. La epigenética, un campo de estudio fascinante, se enfoca en los cambios en la expresión génica que no están determinados por la secuencia de ADN en sí misma, sino por modificaciones químicas en el ADN o en las histonas asociadas a él.
Los investigadores han desarrollado estrategias para adaptar la tecnología CRISPR-Cas9 y dirigirla hacia regiones específicas del epigenoma con el objetivo de modificar las marcas epigenéticas, como la metilación del ADN. Esto se logra fusionando la proteína Cas9 con enzimas que pueden agregar o quitar grupos metilo del ADN. Estas modificaciones permiten la reactivación de genes silenciados o la supresión de genes sobreexpresados, abriendo nuevas vías terapéuticas para enfermedades genéticas y epigenéticas (3, 4).
En los últimos años, se han producido avances significativos en la aplicación de la edición epigenética en modelos animales y células humanas. Por ejemplo, en un estudio liderado por el Dr. Juan Carlos Izpisúa y publicado en la prestigiosa revista Cell, se demostró la eficacia de la edición epigenética en modelos murinos de enfermedades como la diabetes, la insuficiencia renal aguda y la distrofia muscular (5, 6). Estos hallazgos sugieren que la edición epigenética podría ofrecer nuevas estrategias terapéuticas para una amplia gama de enfermedades.
Uno de los grandes descubrimientos en este campo surge de los estudios del neurobiólogo Michael Meaney en el 2004, en los que se evaluó el impacto del ambiente sobre la epigenética de las crías. Los resultados demostraron que los cambios ambientales tempranos podían afectar profundamente la expresión génica y el comportamiento en la edad adulta.
Es evidente que disponemos de pocos datos en humanos que nos permitan extrapolar estos resultados de los animales de laboratorio a nuestra especie. Sin embargo, los estudios clínicos poblacionales realizados por el equipo del Dr. Valenzuela, sugieren que la actividad cerebral intensa podría tener un efecto protector contra el desarrollo del Alzheimer, lo que nos lleva a considerar la importancia de la reserva cognitiva en la prevención de enfermedades neurodegenerativas.
El Alzheimer es uno de los grandes males de la sociedad moderna. A pesar de los avances en la comprensión de sus mecanismos subyacentes, la falta de fármacos eficaces sigue siendo un desafío importante. Sin embargo, estudios en roedores han demostrado que el enriquecimiento ambiental puede mejorar la capacidad cognitiva y proteger contra el Alzheimer. Estos hallazgos, aunque prometedores, requieren una comprensión más profunda de los mecanismos moleculares involucrados para desarrollar tratamientos efectivos.
Un estudio realizado por Roth et al. en 2011, titulado "Epigenetic Mechanisms in the Development of Behavior: Advances, Challenges, and Future Promises of Neuroepigenetics". se centró en comprender cómo los factores ambientales pueden modular la expresión génica a través de mecanismos epigenéticos, particularmente en el contexto del desarrollo del comportamiento y las enfermedades mentales. (7)
Roth y sus colegas examinaron cómo la exposición a diferentes ambientes, como la crianza materna, el estrés temprano o la estimulación cognitiva, puede influir en la expresión del gen BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) y, por lo tanto, en la plasticidad cerebral y el desarrollo del comportamiento. El BDNF es fundamental para la plasticidad sináptica y la supervivencia neuronal, y su expresión está regulada tanto por factores genéticos como ambientales.
El estudio encontró que los cambios epigenéticos, como la metilación del ADN y las modificaciones de las histonas, pueden mediar la influencia del ambiente en la expresión del gen BDNF. Por ejemplo, se observó que la crianza materna afectuosa y la estimulación cognitiva en la infancia están asociadas con niveles más altos de expresión de BDNF en el cerebro, mientras que el estrés temprano puede inducir cambios epigenéticos que silencian la expresión de este gen.
Estos hallazgos sugieren que los mecanismos epigenéticos desempeñan un papel crucial en la plasticidad cerebral y el desarrollo del comportamiento, mediando la influencia del ambiente en la expresión génica. Además, el estudio resalta la importancia de comprender cómo los factores ambientales pueden modular la epigenética y la expresión génica para desarrollar estrategias de intervención temprana en el tratamiento de enfermedades mentales y el fomento de un desarrollo óptimo del cerebro.
Conclusiones
La edición epigenética representa una herramienta poderosa en la búsqueda de tratamientos más precisos y efectivos para una amplia gama de enfermedades. A pesar de los desafíos que enfrentamos en la extrapolación de resultados de modelos animales a humanos, la investigación en este campo continúa ofreciendo nuevas perspectivas y esperanzas para mejorar la calidad de vida de millones de personas que sufren enfermedades del sistema nervioso central.
Referencias
- Barrangou, R., Fremaux, C., Deveau, H., Richards, M., Boyaval, P., Moineau, S., ... & Horvath, P. (2007). CRISPR provides acquired resistance against viruses in prokaryotes. Science, 315(5819), 1709-1712.
- Jinek, M., Chylinski, K., Fonfara, I., Hauer, M., Doudna, J. A., & Charpentier, E. (2012). A programmable dual-RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity. Science, 337(6096), 816-821.
- Liu, X. S., Wu, H., Krzisch, M., Wu, X., Graef, J., Muffat, J., ... & Eggan, K. (2016). Rescue of Fragile X Syndrome Neurons by DNA Methylation Editing of the FMR1 Gene. Cell, 172(5), 979-992.
- Liu, Y., Yu, C., Daley, T. P., Wang, F., Cao, W. S., Bhate, S., ... & Belmonte, J. C. (2017). CRISPR Activation Screens Systematically Identify Factors that Drive Neuronal Fate and Reprogramming. Cell Stem Cell, 21(6), 741-753.
- Amabile, A., Migliara, A., Capasso, P., Biffi, M., Cittaro, D., Naldini, L., ... & Lombardo, A. (2016). Inheritable Silencing of Endogenous Genes by Hit-and-Run Targeted Epigenetic Editing. Cell, 167(1), 219-232.
- Valenzuela, M. J., & Sachdev, P. (2006). Brain Reserve and Cognitive Decline: A Non-Parametric Systematic Review. Psychological Medicine, 36(8), 1065–1073. https://doi.org/10.1017/S0033291706007744
- Roth TL. Epigenetic mechanisms in the development of behavior: advances, challenges, and future promises of a new field. Dev Psychopathol. 2013 Nov;25(4 Pt 2):1279-91. doi: 10.1017/S0954579413000618. PMID: 24342840; PMCID: PMC4080409.
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